Lincoln Burrows é condenado injustamente à pena de morte. Só lhe resta confiar no irmão Michael Scofield, que executa um plano de fuga e se vê no meio de uma perigosa conspiração.

Depois de atacar sozinha o forte da Umbrella, as habilidades sobre-humanas de Alice são neutralizados. Agora, fugindo dos zumbis criados pelo vírus T, Alice se reúne a Claire Redfield e a seu irmão, Chris. Juntos, eles se refugiam com outros sobreviventes numa prisão abandonada, onde um bando de zumbis selvagens se interpõem entre eles e a segurança de "Arcadia". Para fugir desses mutantes sedentos por sangue eles precisarão de um arsenal. Mas a fim de enfrentar Albert, Wesker e a Umbrella a luta pela sobrevivência escalará a um novo nível de perigo.

Logo no início do filme "O Resgate Final (The Final Break)" (filme esse que traz uma visão do que acontece logo após a exoneração dos membros da "gangue", que acontece no episódio final da série), Michael e Sara se casam. Porém, em sua festa de casamento, a polícia federal aparece para prender Sara pela morte de Christina Hampton. Michael então é obrigado a fazer um novo plano para resgatar Sara da prisão.

Na calada da noite, vampiros se envolvem em uma batalha antiga com seus inimigos, os Lycans, um grupo de lobisomens violentos. Selene, uma vampira que é órfã por conta de um ataque dos Lycan, trabalha para o clã dos vampiros como uma matadora treinada. Quando os Lycan se interessam misteriosamente por Michael Corvin, um doutor mortal excepcional, Selene luta para livrá-lo de Lucian, um cruel Lycan.