Quando um homem de negócios rico segue uma pista para encontrar o seu irmão desaparecido, mergulha de cabeça num submundo distorcido de vagabundos que ameaça despedaçar a sua família enquanto ele luta para manter a sua sanidade.

Gargamel encontra a vila dos Smurfs e tenta os capturar para transforma-los em amuletos. Assustados, liderados pelo Smurf Desastrado, os pequeninos entram numa gruta proibida. Como é lua cheia, eles acabam transportados por um portal para o Central Park, em Nova York... Lá, Desastrado, Ranzinza, Smurfette, Gênio, Papai Smurf e Valente encontram refúgio com o casal vivido por Neil Patrick Harris e Jayma Mays.