Faz um ano que o policial corrupto David Callahan (Stephen Dorff) foi baleado em uma operação anti-drogas que falhou e, foi salvo por um estranho que lhe deu uma segunda chance de limpar seu nome. Porém, quando este mesmo estranho ressurge, procurando vingar-se dos responsáveis por uns ataques contra jovens em um clube, Callahan deve encontrá-lo para garantir que seus segredos do passado não venham à tona. Agora, o desespero para manter escondidas as sujeiras que cometeu acabam o levando a uma trilha de mentiras.

Ao sair da prisão, Charlie (Stephen Dorff) busca vingança em nome de William "O Buda" (Willem Dafoe), que foi responsável por ele atrás das grades. No seu perigoso caminho, ele conhece a bela Florence (Michelle Monaghan), uma intrigante mulher que sabe como sobreviver nas ruas.

O impiedoso rei Hyperion busca o arco de Épiro para dominar o mundo e destruir os deuses. O único que pode detê-lo é Theseus, um corajoso jovem escolhido por Zeus. Com a ajuda da sacerdotisa Phaedra, ele comandará essa batalha épica.

John Dillinger (Johnny Depp) era um criminoso audacioso e violento, mas que atraía a opinião pública ao seu favor, principalmente, porque dizia retirar das instituições financeiras o dinheiro que elas roubavam do cidadão. Seus assaltos a bancos e fugas rápidas enlouqueciam a polícia que não tinha condições de enfrentá-lo. Assim, prender o assaltante tornou-se uma obsessão do então burocrata J. Edgar Hoover (Billy Crudup), que disposto a tudo para fortalecer o famoso F.B.I., coloca Dillinger como o inimigo público número um. Para ajudar em sua missão, Hoover contrata o policial Melvin Purvis (Christian Bale) e o deixa igualmente obcecado pela captura do bandido, que se apaixona por Billie Frechetti (Marion Cotillard) e acaba complicando a sua vida.

Blade, agora um homem procurado pelo FBI, deve unir forças com os Nightstalkers para enfrentar seu inimigo mais desafiador ainda: Drácula.