A ardente chefe criminosa Lucy Diamond (Jordana Brewster de Velozes e Furiosos) está novamente na ativa e as D.E.B.S. - uma equipe de elite de super espiãs colegiais paramilitares - estão à sua procura. Mas quando sua melhor agente, a estonteante Amy Bradshaw (Sara Foster de O Golpe), desaparece misteriosamente depois de ficar frente a frente com a atraente vilã, as D.E.B.S. começam uma procura incansável pelo esconderijo secreto de Lucy e nem suspeitam que Amy talvez não queira ser resgatada nesta paródia sobre espiãs sensuais e seus encontros amorosos com armas.

Quando a filha de um diplomata chinês é sequestrada em Los Angeles, o cônsul chama o inspector Lee em Hong Kong para ajudar o FBI com o caso. O FBI não se importa com Lee e o deixa de lado no Departamento de Polícia de Los Angeles, pedindo ao detetive James Carter que o vigie. Apesar de Lee e Carter não se suportarem, eles resolvem trabalhar juntos para resolver o caso por conta própria ao descobrirem que foram abandonados tanto pelo FBI quanto pela polícia.