O agente Ethan Hunt está afastado do trabalho de campo para a IMF, trabalhando apenas como treinador de novos agentes. Ele agora leva uma vida tranquila com Julia, com quem pretende se casar e que nada sabe sobre seu verdadeiro trabalho. Entretanto Ethan é chamado de volta à ativa quando uma de suas pupilas, Lindsey, é capturada por Owen Davian, um negociante de armas sem escrúpulos. Para resgatá-la é reunida uma nova equipe, formada por seu velho amigo Luther Stickell, o especialista em transportes Declan e Zhen.

O pirata Jack Sparrow tem seu navio saqueado e roubado pelo capitão Barbossa e sua tripulação. Com o navio de Sparrow, Barbossa invade a cidade de Port Royal, levando consigo Elizabeth Swann, filha do governador. Para recuperar sua embarcação, Sparrow recebe a ajuda de Will Turner, um grande amigo de Elizabeth. Eles desbravam os mares em direção à misteriosa Ilha da Morte, tentando impedir que os piratas-esqueleto derramem o sangue de Elizabeth para desfazer a maldição que os assola.