Harlee Santos, policial de Nova Iorque e mãe solteira, é forçada a trabalhar na força anticorrupção do F.B.I. enquanto lida com seus próprios problemas financeiros.

Gargamel encontra a vila dos Smurfs e tenta os capturar para transforma-los em amuletos. Assustados, liderados pelo Smurf Desastrado, os pequeninos entram numa gruta proibida. Como é lua cheia, eles acabam transportados por um portal para o Central Park, em Nova York... Lá, Desastrado, Ranzinza, Smurfette, Gênio, Papai Smurf e Valente encontram refúgio com o casal vivido por Neil Patrick Harris e Jayma Mays.