Verão de 1989. Ted Henley (Jared Breeze), 9 anos, e seu pai, John (David Morse), são donos de um Motel em ruínas nas montanhas do oeste dos EUA. Desde que a mãe de Ted partiu, John está desanimado, levando Ted a cuidar de si mesmo. Em meio a solidão, Ted começa a manifestar impulsos estranhos relacionados a sociopatia, mas a chegada de um andarilho, William Colby (Rainn Wilson), cativa o jovem e eles formam uma amizade única.

1981, Colômbia. Líder do Cartel de Medellín, Pablo Escobar (Javier Bardem) é um dos maiores traficantes de cocaína para os Estados Unidos, o que faz com que governo de Ronald Reagan insista na criação de um tratado entre os dois países que permita que ele seja julgado em solo americano. Decidido a combater tal ideia, Escobar se candidata e é eleito deputado federal. Paralelamente, ele se envolve com Virginia Vallejo (Penélope Cruz), uma popular apresentadora de TV que não se importa em como o amante consegue sua fortuna, apenas em como o dinheiro é empregado.