Hancock, um super-herói desajeitado, protege os cidadãos de Los Angeles mas causa danos colaterais a cada ato heroico que realiza. Hancock não se importa com o que as pessoas pensam. Entretanto, após salvar a vida de um executivo, ele conhece a bela esposa dele e descobre que, apesar de tudo, é um homem sensível.

Robert Neville é um brilhante cientista e o único sobrevivente de uma epidemia que transformou os humanos em mutantes sedentos por sangue. Andando pela cidade de Nova York, ele procura por outros possíveis sobreviventes e tenta achar a cura da praga usando seu próprio sangue, que é imune.