Depois de Gwen e Kevin foram embora, Ben está animado para se tornar um herói solo, mas o Vô Max tem outros planos. Ele escala um novo encanador, Rook, para ser o novo parceiro de Ben e ajudá-lo a explorar uma cidade subterrânea, a misteriosa Cidade de Baixo. Com um novo Omnitrix e 10 novos alienígenas, Ben terá que enfrentar novamente vilões do passado e também encarar uma nova ameaça: Khyber. Khyber é um caçador do espaço e está de olho em sua próxima caça: Ben. Ele porta o Nemetrix, um dispositivo criado pelo Dr. Psychobos por razões desconhecidas (talvez para tentar ser melhor que Azmuth, seu maior inimigo). Khyber tem um mascote que, com o Nemetrix, pode se transformar em 10 predadores que são capazes de derrotar os alienígenas de Ben, e será um desafio muito grande enfrentá-los. Além disso, o novo show trás de volta as aventuras do Ben de 11 anos, ainda com seus atos heroicos e com a ajuda de seu avô Max e sua prima Gwen. O jovem Ben descobre um novo alienígena, Feedback, que o irá ajudá-lo a enfrentar um novo vilão: Malware. Malware é um Mechamorpho Galvânico que sabe tudo sobre o Omnitrix e tem como objetivo destruir Azmuth. Ele é muito poderoso, e promete trazer muitos problemas para o herói.

Cinco anos após os acontecimentos da série original, com 15 anos de idade, Benjamin "Ben" Tennyson voltou a uma vida cotidiana e normal. Quando a atividade alienígena parou de se manifestar em quantidade ameaçadora, Ben retirou o Omnitrix, cresceu e passou a ser um adolescente confiante. Mas quando Max desaparece, Ben resolve usar novamente o Omnitrix a fim de deter novos inimigos junto com Gwendolyn Tennyson e Kevin Ethan Levin para localizá-lo. Enquanto, ao mesmo tempo, contando com uma ajuda de filhos de Encanadores (com uma paz inter-planetária força de manutenção, ambos com os membros meio alienígenas e humanos) a repelir os ataques dos DNAliens e os Highbreed (br: Soberanos). Com a derrota dos Highbreed/Soberanos, Ben, Gwen e Kevin continuam suas aventuras lidando com várias ameaças alienígenas. Estas incluem um confronto direto com alguns vilões do passado de Ben, como Vilgax, Dr. Animal, Fantasmático, Encantriz e Vulkanus.