Quando seu sogro-sapo dá o último coaxo, Shrek embarca em mais uma tresloucada aventura, com Burro e Gato de Botas, para encontrar um novo herdeiro para o trono. O elenco favorito de personagens está de volta e trazendo novos, como Merlin, um mágico trapalhão, um esquisito Arthur, uma turma de poderosas princesas e um bando de surpreendentes aparições. Só mesmo Shrek para contar uma história onde todos vão viver gargalhando para sempre.

Criada na selva africana por seus pais zoólogos, Cady acha que sabe tudo sobre "sobrevivência dos mais bem dotados". Mas a lei da selva toma um significado totalmente novo, quando a garota de 15 anos, educada em casa, entra na escola pública pela primeira vez. Tentando encontrar seu lugar entre esportistas, cerebrais e outras subculturas, Cady cruza o caminho com a espécie mais perigosa: a Abelha Rainha, mais conhecida como a descolada e calculista Regina, líder da turma mais transada, As Poderosas. Mas quando Cady se apaixona pelo ex-namorado de Regina, a Abelha Rainha recebe a ferroada e trama para arruinar a vida social de Cady. As garras de Cady logo aparecem, quando ela pula de cabeça em uma hilariante "guerra de garotas", que vai fazer o colégio todo procurar abrigo.