Duas "aminimigas" da faculdade, insatisfeitas com suas vidas, se reencontram décadas depois e seus ressentimentos explodem em agressões verbais e brigas sangrentas.

Preparem-se para decolar numa aventura fora deste mundo com o astronauta adolescente canino, Pushok, que está determinado a encontrar o seu pai astronauta desaparecido. Contra todas as probabilidades, Pushok parte em um foguete norte-americano para a lua, mas logo descobre que não está sozinho, quando se reencontra com sua mãe e encontra um macaco e uma alienígena bebê. Juntos, os heróis peludos aprendem o verdadeiro significado do trabalho em equipe ao se unirem na busca pelo pai de Pushok.

Atlanta. Gina Norris (Queen Latifah) é uma excelente cabeleireira que trabalha no salão do afetado Jorge (Kevin Bacon), que tem mais empáfia do que profissionalismo. Gina sempre sonhou ter seu salão. Um dia, após ser insultada por Jorge, que ainda ficou com o crédito do seu trabalho, ela decide que era hora de pedir demissão e transformar seu sonho em realidade. Gina abre seu salão de beleza com a ajuda de Lynn (Alicia Silverstone), uma ótima cabeleireira que nunca teve chance com o Jorge, que só permitia que ela lavasse os cabelos. Logo o salão da Gina vai ficando conhecido, no entanto quando ela começa a pegar as clientes de Jorge ele planeja se vingar. Mas ele não tem idéia do que Gina e as outras cabeleireiras são capazes de fazer.

Após se reencontrarem e reativarem a Mistérios S.A., Fred, Daphne, Salsicha, Velma e Scooby-Doo partem rumo a Coolsville para desvendar mais um mistério. Lá está um homem mascarado, que planeja usar uma máquina criadora de monstros para controlar o lugar. Em meio às investigações, eles conhecem Patrick Wisely, o curador do museu local, e ainda Heather Jasper-Howe, uma repórter que se apaixona por Fred e tem como missão descreditar as investigações do grupo.